Wenn ein Medikament direkt in die Blutbahn gespritzt wird, gibt es keine natürliche Barriere mehr. Kein Magen, keine Haut, kein Immunsystem, das Schadstoffe abfängt. Deshalb muss ein Injektionsmittel steril sein - absolut, vollständig, ohne einen einzigen Mikroorganismus. Ein einziger Bakterienstamm kann bei einem Patienten eine lebensbedrohliche Sepsis auslösen. Das ist kein theoretisches Risiko. Im Jahr 2012 starben 64 Menschen in den USA nach der Injektion von kontaminierten Schmerzmitteln - eine Tragödie, die durch mangelnde Sterilität in einer Kompendienanstalt verursacht wurde. Seitdem hat sich die sterile Herstellung von Injektionen von einer technischen Feinheit zu einer lebenswichtigen Sicherheitsstandards entwickelt.
Warum ist sterile Herstellung so anders als bei Tabletten?
Tabletten werden im Magen aufgelöst. Der Körper hat Zeit, Unreinheiten abzufangen. Injektionsmittel hingegen werden direkt in den Blutkreislauf gebracht. Jeder Staubkorn, jede Spore, jedes Endotoxin - das wird sofort verteilt. Deshalb reichen normale Produktionsräume nicht aus. Hier braucht man Reinräume, die so sauber sind wie ein Labor in einem Weltraumfahrzeug. Die Luft wird gefiltert, die Oberflächen sterilisiert, die Mitarbeiter tragen spezielle Anzüge, die wie Raumanzüge wirken. Es geht nicht nur um Sauberkeit. Es geht um Kontrolle. Jeder Schritt, jede Bewegung, jedes Werkzeug muss so geplant sein, dass es keine Kontamination zulässt.Die zwei Wege zur Sterilität: Terminalsterilisation vs. Aseptische Abfüllung
Es gibt zwei Hauptmethoden, Injektionsmittel steril zu machen. Die eine ist die terminaler Sterilisation: Das fertige Produkt - in Flasche oder Spritze - wird nach der Abfüllung mit Dampf bei 121°C für 15-20 Minuten behandelt. Oder es wird mit Gamma-Strahlung durchstrahlt. Das tötet alle Mikroben ab. Einfach. Zuverlässig. Aber: Nicht alle Medikamente vertragen Hitze oder Strahlung. Biologische Wirkstoffe wie Monoklonale Antikörper, die heute 70 % der neuen Arzneimittel ausmachen, würden dabei zerstört. Sie sind zu empfindlich. Deshalb gibt es die zweite Methode: aseptische Abfüllung. Hier wird das Medikament in einer sterilen Umgebung abgefüllt - ohne dass es je erhitzt wird. Die Flaschen, die Nadeln, die Flüssigkeit, die Luft - alles muss schon vorher steril sein. Und bleibt es während der gesamten Produktion. Das ist wie eine Operation in einem sterilen Operationssaal, nur dass hier nicht ein Mensch, sondern ein Medikament behandelt wird. Diese Methode ist komplexer, teurer und anfälliger für Fehler. Aber sie ist die einzige Möglichkeit, viele moderne Medikamente herzustellen.Was braucht man, um einen aseptischen Bereich zu betreiben?
Ein aseptischer Abfüllbereich ist kein gewöhnlicher Produktionsraum. Er ist ein hochtechnologisches System. Er muss ISO 5-Klasse entsprechen - das bedeutet: weniger als 3.520 Partikel pro Kubikmeter, die größer als 0,5 Mikrometer sind. Zum Vergleich: Ein normaler Raum hat bis zu 10 Millionen solcher Partikel. Die Luft wird alle 20 bis 60 Mal pro Stunde komplett ausgetauscht und durch ULPA-Filter geführt. Der Druck im Raum ist höher als in den umliegenden Bereichen - so fließt die Luft nach außen und verhindert, dass Schmutz von außen hereinkommt. Die Temperatur bleibt zwischen 20 und 24 °C, die Luftfeuchtigkeit bei 45-55 %. Zu viel Feuchtigkeit fördert Schimmel, zu wenig trocknet die Haut der Mitarbeiter aus - und sie verliert dann mehr Hautschuppen. Die Mitarbeiter tragen mehrere Kleidungsschichten: Haube, Maske, Kittel, Handschuhe, Schuhe. Jeder Anzug wird vor der Eingangstür sterilisiert. Und jeder Schritt, den sie im Reinraum machen, wird streng geregelt. Kein schnelles Laufen. Kein plötzliches Drehen. Kein Sprechen ohne Maske. Die Handschuhe werden alle 30 Minuten kontrolliert - und bei jedem kleinen Riss wird der gesamte Prozess gestoppt. Ein einziger Riss kann eine Kontamination auslösen.Die Rolle von Wasser und Behältern
Das Wasser, das in Injektionen verwendet wird, ist kein normales Leitungswasser. Es ist WFI - Water for Injection. Es muss endotoxinfrei sein - weniger als 0,25 Einheiten pro Milliliter. Endotoxine sind toxische Bestandteile von Bakterienwänden. Sie lösen Fieber, Schock, Organversagen aus - selbst wenn keine lebenden Bakterien mehr da sind. Um sie zu zerstören, werden die Behälter (Glasflaschen, Spritzen, Ampullen) bei 250 °C für mindestens 30 Minuten erhitzt. Das nennt man Depyrogenation. Nur so ist sichergestellt, dass die Endotoxine abgebaut sind. Auch die Verschlüsse - Kappen, Stopfen, Verschlüsse - müssen steril sein. Und sie müssen dicht sein. Ein kleiner Leckagepfad von nur 10^-6 mbar·L/s reicht aus, um Mikroben nachträglich einzuschleusen. Deshalb wird jede Charge mit Helium-Leckageprüfungen überprüft. Das ist wie ein Ultraschall-Test für Flaschen - nur dass man nicht nach Rissen sucht, sondern nach winzigen Öffnungen, die das Auge nicht sehen kann.
Wie wird die Sterilität überprüft?
Man kann nicht einfach jedes einzelne Injektionsmittel auf Bakterien testen - das würde zu viel Zeit und Material kosten. Stattdessen wird ein Media-Fill-Test durchgeführt. Das ist eine Simulation der Produktion - nur dass statt Medikament eine Nährflüssigkeit abgefüllt wird. Diese Flüssigkeit fördert das Wachstum von Bakterien. Wenn nach 14 Tagen in einer dieser Flaschen Bakterien wachsen, dann ist die gesamte Abfülllinie defekt. Die FDA verlangt, dass solche Tests mit 5.000 bis 10.000 Einheiten pro Durchlauf durchgeführt werden. Und wenn mehr als 0,1 % der Flaschen kontaminiert sind, ist das ein rotes Licht. Dann muss die Linie komplett neu validiert werden. Außerdem werden die Luft und die Oberflächen ständig überwacht. Luftproben werden mit speziellen Sammlern gezogen - und die Anzahl der Keime wird in Echtzeit gemessen. In ISO 5-Zonen darf maximal 1 Kolonie pro Kubikmeter Luft vorhanden sein. Wird dieser Wert überschritten, wird automatisch ein Alarm ausgelöst. Der Betrieb wird gestoppt. Die Ursache wird gesucht. Und erst nach Behebung darf weitergemacht werden.Warum scheitern so viele sterile Produktionen?
Laut FDA-Inspektionsdaten aus 2022 sind 68 % der Mängel in sterilen Produktionsanlagen auf Fehler bei der aseptischen Technik zurückzuführen. Nicht auf Maschinen, nicht auf Filter, nicht auf Wasser - sondern auf Menschen. Ein Mitarbeiter greift falsch nach einem Stopfen. Ein Handschuh reißt. Jemand dreht sich zu schnell um. Eine Tür wird zu lange offen gehalten. Diese Fehler sind klein - aber sie haben große Folgen. Ein Manager eines großen Pharmaunternehmens berichtete auf einer LinkedIn-Gruppe im Jahr 2023, dass drei Media-Fill-Fehler in einem Quartal 450.000 US-Dollar an Verlusten verursachten - nur weil ein Handschuh nicht richtig sitzte. Eine andere Firma investierte 2,5 Millionen US-Dollar in automatische visuelle Inspektionssysteme - und senkte den Ausschuss von 0,2 % auf 0,05 %. Das ist eine Reduktion von 75 %. Aber es kostet Geld. Und Zeit. Und Schulung.Was kostet eine sterile Produktion?
Ein kleiner sterile Produktionsstandort mit einer Kapazität von 5.000 bis 10.000 Litern pro Jahr kostet mindestens 50 bis 100 Millionen US-Dollar. Das ist kein kleiner Betrag. Dazu kommen jährliche Kosten für Überwachung, Wartung, Schulung und Qualifizierung. Aseptische Abfüllung kostet etwa 2,5-mal so viel wie terminalsterilisierte Produkte. Ein Batch von 1.000 Litern kostet bei Terminalsterilisation etwa 50.000 US-Dollar. Bei aseptischer Abfüllung sind es 120.000 bis 150.000 US-Dollar. Warum? Weil man mehr Personal braucht, mehr Reinräume, mehr Überwachung, mehr Tests, mehr Dokumentation. Und weil ein einziger Fehler eine ganze Charge vernichten kann - mit einem Verlust von über einer Million Dollar.
